La creatina alimenta la lotta alle cellule T contro il cancro

La creatina, l'acido organico che viene comunemente usato come integratore da atleti e culturisti, funge da batteria molecolare per le cellule immunitarie immagazzinando e distribuendo energia per alimentare la loro lotta contro il cancro, secondo una nuova ricerca dell'UCLA.

Lo studio, condotto sui topi e pubblicato sul Journal of Experimental Medicine, è il primo a dimostrare che l'assunzione di creatina è fondamentale per le attività antitumorali delle cellule T CD8, note anche come cellule T killer, i fanti del sistema immunitario . I ricercatori hanno anche scoperto che l'integrazione di creatina può migliorare l'efficacia delle immunoterapie esistenti.

"Poiché gli integratori orali di creatina sono stati ampiamente utilizzati da culturisti e atleti negli ultimi tre decenni, i dati esistenti suggeriscono che sono probabilmente sicuri se assunti a dosi appropriate", ha detto Lili Yang, un membro dell'Eli ed Edythe Broad Center of Regenerative Medicine e Ricerca sulle cellule staminali presso l'UCLA e autore senior dello studio. "Ciò potrebbe fornire un percorso chiaro e opportuno per l'uso della supplementazione di creatina per migliorare le immunoterapie tumorali esistenti".

I risultati del documento derivano dalla ricerca del laboratorio Yang sui bisogni metabolici dei linfociti infiltranti il tumore, cellule immunitarie che viaggiano nei tumori per combattere il cancro. Esaminando queste cellule, il team ha osservato che le cellule T killer prelevate dall'interno dei tumori possedevano un gran numero di molecole trasportatrici di creatina, che si trovano sulla superficie delle cellule e controllano l'assorbimento di creatina nelle cellule.

"Come biologi, chiediamo sempre" perché? "", Ha detto Yang, che è anche assistente professore di microbiologia, immunologia e genetica molecolare e membro dell'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center. "Abbiamo potuto vedere che queste cellule T che combattevano il tumore avevano aumentato la loro capacità di assorbire la creatina, probabilmente per una buona ragione, quindi abbiamo progettato esperimenti per determinare cosa succede quando non riescono a ottenerla."

Il laboratorio ha ingegnerizzato geneticamente modelli murini in modo che le loro cellule T killer fossero carenti in un gene chiamato CrT, o Slc6a8, responsabile della produzione di molecole trasportatrici di creatina. Hanno scoperto che i topi le cui cellule T killer non potevano assumere la creatina erano meno capaci di combattere i tumori.

Il team ha quindi provato a convalidare le loro ipotesi dall'angolo opposto, dando ai topi non ingegnerizzati una dose giornaliera di creatina paragonabile alla dose sicura raccomandata per atleti e culturisti. Questo aumento della creatina - che è stato somministrato ad alcuni topi tramite iniezione e ad altri come integratore orale - ha reso entrambi i gruppi meglio attrezzati per sopprimere la crescita del tumore della pelle e del tumore del colon.

"Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che le cellule T killer hanno davvero bisogno di creatina per combattere il cancro", ha detto Yang. "Senza di essa, semplicemente non possono svolgere efficacemente il proprio lavoro."

La creatina si trova naturalmente nell'uomo e in altri vertebrati; è prodotto principalmente nel fegato e nei reni. La maggior parte degli umani assorbe ulteriore creatina attraverso le loro diete, con carne e pesce come principali fonti. Oltre a queste fonti naturali, gli integratori di creatina sono molto popolari tra gli atleti e i bodybuilder che cercano di aumentare la massa muscolare e migliorare le prestazioni.

La popolarità degli integratori di creatina deriva dalla consapevolezza che le cellule con elevate esigenze energetiche, come quelle che si trovano nel tessuto muscolare e cerebrale, usano la creatina per immagazzinare l'energia in eccesso per quando ne hanno più bisogno.

Queste nuove scoperte aggiungono cellule T killer all'elenco delle cellule dipendenti dalla creatina, che utilizzano tutte due distinte fonti di energia, proprio come le auto ibride. La prima fonte di energia è un processo metabolico simile a un motore a combustibile, che converte nutrienti come glucosio, aminoacidi e lipidi in ATP, la valuta energetica delle cellule. La fonte di energia secondaria è la creatina, che - come la batteria di un'auto ibrida - assorbe l'energia in eccesso (in questo caso, ATP) e la immagazzina per essere rilasciata quando il carburante è insufficiente per mantenere le celle in funzione fino a quando non è possibile bruciare più carburante.

"Questo sistema di motore ibrido alimentato dalla creatina consente alle cellule T killer di sfruttare al massimo la loro disponibilità di energia disponibile in un ambiente in cui devono competere con le cellule tumorali in rapida crescita per i nutrienti", ha detto Yang.

Successivamente, il team ha provato a combinare l'integrazione di creatina con la terapia del blocco PD-1 / PD-L1, una forma di immunoterapia per il cancro che previene l'esaurimento delle cellule T ed è stata approvata per trattare una vasta gamma di tumori tra cui melanoma, linfoma, colon, polmone, fegato , rene e cervicale. Hanno scoperto che la supplementazione di creatina e la terapia anti-PD-1 hanno funzionato sinergicamente, ribaltando le scale metaboliche a favore delle cellule T e consentendo loro di evitare l'esaurimento e combattere efficacemente il cancro per un lungo periodo.

Si è scoperto che quattro topi su cinque che hanno ricevuto questa terapia di combinazione hanno completamente sradicato i tumori del tumore del colon e sono rimasti liberi da tumori per oltre tre mesi. Inoltre, quando hanno ricevuto un secondo ciclo di cellule tumorali, tutti questi topi "sopravvissuti al cancro" sono stati protetti dalla recidiva del tumore e sono rimasti liberi dal tumore per altri sei mesi.

Come passo successivo, il team sta ripetendo questi esperimenti utilizzando modelli di topo speciali che ospitano innesti tumorali umani e cellule immunitarie umane. Se sono in grado di replicare questi effetti nelle cellule umane, il team lavorerà per determinare la dose, i tempi e il metodo corretti per fornire alle persone integratori di creatina per migliorare le immunoterapie esistenti. Poiché la strategia si è dimostrata efficace nei modelli murini di melanoma e tumore del colon, il team prevede che i risultati potrebbero applicarsi a una serie di tumori.

La terapia di associazione sperimentale sopra descritta è stata utilizzata solo nei test preclinici e non è stata testata sull'uomo o approvata dalla Food and Drug Administration come sicura ed efficace per l'uso nell'uomo. Questa strategia terapeutica recentemente identificata è coperta da una domanda di brevetto presentata dall'UCLA Technology Development Group per conto dei Reggenti dell'Università della California, con Yang e Stefano Di Biase come co-inventori.

I ricercatori raccomandano alle persone di consultare un medico prima di incorporare un nuovo integratore come la creatina nella loro routine poiché gli integratori possono comportare rischi di interazioni farmacologiche e altri effetti collaterali dannosi. Si teme che l'uso a lungo termine della creatina ad alte dosi possa danneggiare il fegato, i reni o il cuore.

Riferimento: Di Biase, et al. (2019) L'assorbimento di creatina regola l'immunità antitumorale delle cellule T CD8. JEM . DOI: 10.1084 / jem.20182044

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